1. Giriş: Protein Yanlış Katlanması, Amiloid Oluşumu ve İnsan Hastalığı

Amiloidoz, proteinlerin yanlış katlanması ve amiloid fibrilleri olarak adlandırılan çözünmeyen agregatlar halinde dokularda birikmesi sonucu ortaya çıkan bir grup hastalığı ifade eder. Bu birikim, çeşitli organlarda disfonksiyona neden olabilir. Kalp amiloidozu, kalpte amiloid birikimi ile karakterizedir ve kardiyovasküler sistem üzerinde ciddi etkileri vardır.

Amiloid oluşum süreci şu adımları içerir:

• Fonksiyonel oligomerlerin kısmen veya tamamen katlanmış hallerden kısmen katlanmış veya katlanmamış (IDP’ler – Intrinsically Disordered Proteins) hallere geçişi.
• Bu kısmen katlanmış veya katlanmamış proteinler, düzensiz agregatlar veya beta-yapılı agregatlar oluşturarak ilk agregatları oluşturur.
• Bu agregatlar daha sonra amiloid fibrillerine dönüşür.
• Amiloid fibrilleri, native benzeri depozitler veya amorf depozitler olarak birikebilir.

2. Amiloidoz ve Kalp Amiloidozunun Özellikleri

Amiloidozun vücutta birçok farklı belirtisi olabilir:

• Göz Belirtileri: Karanlık uçuşan cisimler, glokom, gözde anormal kan damarları, pupil anormallikleri, göz kuruluğu.
• Spinal Stenoz: Bacaklarda ve kalçada ağrı, karıncalanma veya uyuşma.
• Nefropati: İdrarda protein, böbrek yetmezliği.
• Bilateral Karpal Tünel Sendromu: Ellerde ve kollarda uyuşma ve karıncalanma.
• Periferik Sensörimotor Nöropati: Vücudun merkezi kısmına kadar ilerleyebilen kollarda ve ayaklarda zayıflık, uyuşma veya ağrı, yürüme engeli, denge bozukluğu.
• Kardiyovasküler Belirtiler: Düzensiz kalp atışı, iletim blokları, konjestif kalp yetmezliği (nefes darlığı, yaygın yorgunluk, periferik ödem dahil), korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu ve sol ventrikül dilatasyonu olmayan ventriküler duvar kalınlaşması.
• Otonom Nöropati: Ortostatik hipotansiyon, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları (idrar retansiyonuna bağlı), cinsel işlev bozukluğu, terleme anormallikleri, bulantı ve kusma.
• Gastrointestinal Belirtiler: Bulantı ve kusma, erken doygunluk, ishal, kabızlık/ishal, istenmeyen kilo kaybı.

Kalp Amiloidozu Türleri:

• Hafif zincir veya hafif zincir/ağır zincir (AL) amiloidozu: Prekürsör immünoglobulin hafif zincirdir. Sistemik plazma hücre diskrazisine bağlıdır.
• Mutant transtiretin (ATTRm) ilişkili amiloidoz: TTR nokta mutasyonu prekürsördür. Beşinci on yıldan sonra ortaya çıkan kalıtsal otozomal dominant bir mutasyondur.
• Yabani tip transtiretin (ATTRwt) ilişkili amiloidoz: Bilinen bir prekürsörü yoktur. Eskiden senil kardiyak amiloidoz olarak bilinirdi.

Transtiretin Amiloidinin Patobiyolojisi: Karaciğerde TTR mRNA’dan TTR tetramerleri sentezlenir. Bu tetramerler disosiyasyona uğrayarak katlanmamış monomerler oluşturabilir. Bu monomerler yanlış katlanarak amiloidojenik monomerlere, amorf agregatlara ve sonunda amiloid fibrillerine dönüşür. Bu fibriller kalpte birikerek Restriktif Kardiyomiyopatiye yol açar.

3. Kalp Amiloidozu: Yeni veya Nadir Bir Hastalık mı?

Kalp amiloidozu “yeni bir hastalık” değildir, ancak tanılama tekniklerindeki gelişmeler (özellikle SPECT CT taramaları) ve tedavilerin ortaya çıkışı (örneğin tafamidis) sayesinde hastalığa ilişkin bilgi ve farkındalık artmıştır. Pubmed’deki “kardiyak amiloidoz” referanslarının sayısı 1980’den 2023’e kadar önemli ölçüde artmıştır. Bu artış, tanıdaki ilerlemeler ve yeni tedavi seçeneklerinin ortaya çıkmasıyla ilişkilidir.

Kalp amiloidozu “nadir bir hastalık” değildir. Özellikle yaşlı popülasyonda ve belirli kalp rahatsızlıkları olan hastalarda yaygınlığı yüksektir:

• Kalp yetmezliği ve korunmuş ejeksiyon fraksiyonu (HFpEF) olan hastalarda sol ventrikül amiloid depozisyonu yaşla birlikte artmaktadır: <65 yaşta %0, 65-79 yaşta %9, ≥80 yaşta %40. 90 yaş üstü HFpEF hastalarının %60’ından fazlasında wtTTR amiloid bulunmuştur. Erkeklerde kadınlara göre daha yaygındır, özellikle 90 yaş üstü erkeklerde neredeyse %100 oranında görülmüştür.
• Ciddi kalsifik aort stenozu olan hastalarda amiloidoz prevalansı yüksektir. Cerrahi kapak değişimi geçiren hastalarda %6, transkateter aort kapak değişimi geçiren hastalarda %16 (erkeklerde %22, kadınlarda %4) oranında ATTR-CA tespit edilmiştir.
• 85 yaş ve üzeri Fin otopsi popülasyonunda senil sistemik amiloidoz prevalansı %25’tir; erkeklerde %33, kadınlarda %23 oranında görülmüştür.
• Tarama çalışmalarında kalp amiloidozu prevalansı:
• Otopsi (seçilmemiş yaşlı bireyler): %21
• Aort stenozu: %8
• HFpEF: %12
• HFREF/HFmrEF: %10
• HCM (hipertrofik kardiyomiyopati): %7
• Karpal tünel sendromu cerrahisi: %7
• İletim bozuklukları: %2
• Kardiyak olmayan nedenlerle kemik sintigrafisi: ≥81 yaşta erkeklerde ~%1.3, kadınlarda ~%0.4.

4. Kalp Amiloidozu Nasıl Teşhis Edilir?

Kalp amiloidozundan şüphelenmek için belirli hasta popülasyonları ve “kırmızı bayrak” belirtileri dikkate alınır:

• Riskli Popülasyonlar: Kalp yetmezliği VEYA “kırmızı bayrak” belirtileri/semptomları olan hastalar VE artmış duvar kalınlığı ≥12 mm olan hastalar. Buna ek olarak, 65 yaş üstü erkekler veya 70 yaş üstü kadınlar da risk altındadır.
• “Kırmızı Bayrak” Belirtileri (ATTR-CM için): Bisipital tendon rüptürü, karpal tünel sendromu, periorbital purpura, makroglossi (dil büyümesi), lomber stenoz.

Tanı için çeşitli görüntüleme yöntemleri kullanılır:

• Elektrokardiyogram (EKG): Düşük voltaj veya iletim anormallikleri gösterebilir.
• Ekokardiyografi: Ventriküler duvar kalınlaşması, diyastolik disfonksiyon, granüler “parlak” miyokard görüntüsü gibi tipik özellikler görülebilir.
• Kardiyak Manyetik Rezonans (CMR): T1 haritalama ve geç gadolinyum güçlendirmesi (LGE) paternleri amiloid birikimini gösterir.
• Kemik sintigrafisi (99mTc-PYP/DPD/HMDP): Kalpte radyoaktif izleyici tutulumu, özellikle TTR amiloidozunu teşhis etmede non-invaziv bir yöntemdir. Perugini derecelendirmesi (0’dan 3’e kadar) bu tutulumun derecesini belirler.

Doğrulama ve Tip Belirleme:

• Doku biyopsisi ve amiloidoz tiplemesi için immün boyama: Amiloidozun kesin tanısı ve tipinin belirlenmesi için gereklidir (AL veya TTR ayrımı).
• Serum ve idrar immün fiksasyon elektroforezi (IFE): AL amiloidozunu dışlamak için kullanılır.

Non-invaziv Tanı: Kemik sintigrafisi, özellikle TTR amiloidozunda biyopsi olmadan tanı koyma imkanı sunar. Planar görüntüleme ve Kalp/Kontralateral Akciğer (H/CL) oranı gibi yarı-kantitatif indeksler tanısal performans açısından değerlendirilmiştir. H/CL oranı 1.37 ve üzeri kesme değeriyle %99 doğruluk, %100 hassasiyet ve %99 özgüllük göstermiştir. Ancak, planar görüntüleme ve H/CL oranının tek başına ATTR kardiyak amiloidoz tanısı için yetersiz olduğu, miyokardiyal tutulumu belirlemek için SPECT görüntülemenin gerekli olduğu belirtilmektedir.

5. Kalp Amiloidozu Yönetimi ve Tedavi Yaklaşımları

Kalp amiloidozunun yönetimi, genel kalp yetmezliği semptomlarının giderilmesi ve hastalığı modifiye edici tedavileri içerir.

Genel Kalp Yetmezliği Yönetimi:

• İlaç Yönetimi:ARNI/ACE inhibitörü/ARB, Beta Bloker (BB) gibi geleneksel kalp yetmezliği ilaçları, restriktif fizyolojiyi kötüleştirebileceği için kalp amiloidozunda daha az tolere edilebilir ve dikkatli kullanılmalıdır.
• Mineralokortikoid reseptör antagonistleri (MRA) ve SGLT2 inhibitörleri (SGLT2i) düşünülebilir.
• Döngü ve tiyazid diüretikler sıvı retansiyonu için kullanılır.
• 2023 ESC Kalp Yetmezliği Kılavuzlarında, HFpEF yönetimi için diyüretikler (Sınıf I), Dapagliflozin/Empagliflozin (Sınıf I) ve etiyolojiye, kardiyovasküler (CV) ve non-CV komorbiditelere yönelik tedavi (Sınıf I) önerilmektedir.
• SGLT2 inhibitörlerinin (örneğin Empagliflozin), transtiretin amiloid kardiyomiyopatisi olan hastalarda tüm nedenlere bağlı mortaliteyi, kardiyovasküler mortaliteyi ve kalp yetmezliği hastaneye yatışlarını azalttığı, eGFR’de daha yavaş düşüş, NT-proBNP’de daha az artış ve daha düşük döngü diüretik ihtiyacı sağladığı gösterilmiştir.
• İlaç Dışı Tedaviler:Seçkin ileri evre hastalarda kalp nakli düşünülebilir.
• Palyatif bakım.

Kardiyak Komplikasyonlar ve Komorbiditelerin Tedavisi:

• Aort Stenozu: Şiddetli aort stenozu prognozu kötüleştirir. Eşlik eden ATTRwt, periprosedürel AV bloğu için risk faktörüdür. TAVR (Transkateter Aort Kapak Replasmanı), amiloid-AS’de sonucu iyileştirir.
• Ventriküler Aritmiler: İkincil korunma için ICD (İmplante Edilebilir Kardiyoverter Defibrilatör) endikedir. Birincil korunmada genellikle önerilmez. Subkutan ICD yerine transvenöz ICD tercih edilir.
• İletim Bozuklukları: Standart endikasyonlara göre PPM (Kalıcı Pacemaker) uygulanır. Yüksek hız yükü bekleniyorsa CRT (Kardiyak Resenkronizasyon Tedavisi) düşünülebilir.
• Atriyal Fibrilasyon: CHA2DS2-VASc skoru ne olursa olsun antikoagülasyon endikedir.

Hastalığı Modifiye Edici Tedaviler: Bu tedaviler amiloid fibril oluşumunu önlemeye veya azaltmaya odaklanır:

• TTR Stabilizatörleri: TTR tetramerinin disosiyasyonunu ve yanlış katlanmasını önler.
• Tafamidis: ATTR kardiyak klinik çalışmalarında etkili olduğu gösterilmiştir. 441 ATTR kardiyak amiloidoz hastasında yapılan bir çalışmada, tafamidis, plaseboya kıyasla tüm nedenlere bağlı mortalite ve kardiyovaskülerle ilişkili hastaneye yatışlarda önemli bir azalma (Hazard oranı 0.70) sağlamış, yaşam kalitesi (KCCQ-OS) ve 6 dakikalık yürüme testinde iyileşme göstermiştir. Uzun vadede sağkalımı artırdığı da gözlenmiştir.
• Acoramidis: ATTR kardiyak klinik çalışmalarında etkili olduğu gösterilmiştir. 632 ATTR kardiyak amiloidoz hastasında yapılan bir çalışmada, Acoramidis, ölüm, kardiyovaskülerle ilişkili hastaneye yatış, NT-proBNP seviyesindeki değişim ve 6 dakikalık yürüme mesafesindeki değişim gibi birincil sonlanım noktalarında plaseboya göre daha iyi sonuçlar vermiştir.
• Diğer stabilizatörler: Diflunisal.
• TTR Susturucular (Silencers): TTR mRNA’nın yıkımını veya TTR protein sentezinin baskılanmasını sağlar.
• Patisiran: Mutant TTR ve yabani tip TTR mRNA’sını hedefler, mRNA yıkımını ve protein sentezini azaltır. ATTR kardiyak klinik çalışmalarında etkili olduğu gösterilmiştir. 360 ATTR kardiyak amiloidoz hastasında yapılan bir çalışmada, Patisiran’ın 6 dakikalık yürüme mesafesinde ve NT-proBNP seviyesinde iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Patisiran ile CMR’den türetilen ekstraselüler hacimde azalma, kardiyak amiloid regresyonuna işaret etmektedir.
• İnotersen: Mutant TTR mRNA’sını hedefler, mRNA yıkımını sağlar. ATTR nöro klinik çalışmalarında etkilidir.
• Vutrisiran: ATTR klinik çalışmalarında devam etmektedir.
• NTLA-2001 (Gen Düzenleme – CRISPR-Cas9): TTR genini hedefleyerek fonksiyonel TTR proteini üretimini engelleyen çerçeve kayması mutasyonları indükler. TTR konsantrasyonunu önemli ölçüde azaltır. Klinik öncesi çalışmalarda ve faz 1 denemelerinde TTR seviyelerinde uzun süreli ve doza bağımlı düşüşler göstermiştir.
• Depletörler (Amyloid Deposits’in Eliminasyonu): Birikmiş amiloid fibrillerini hedefler.
• Doxycycline
• Doxycycline-TUDCA
• EGCG (yeşil çay)
• Antikorlar (PRX004, NI006)
• NI006 faz 1 çalışmasında kalp transtiretin amiloidinin tükenmesinde potansiyel göstermiştir.

6. Görüntüleme ve Kantifikasyon

Kalp amiloidozunda kantifikasyon ihtiyacı giderek artmaktadır, çünkü bu, amiloid protein yükünün göstergesi, tedaviye yanıtın izlenmesi ve sistemler arası aktarılabilirlik açısından önemlidir.

Geleneksel Planar Yöntemlerin Sınırlamaları:

• Eskiden kullanılan Kalp/Kontralateral Akciğer (H/CL) oranı ve Perugini derecelendirmesi (görsel değerlendirme), SPECT görüntüleme olmadan yeterli değildir. Planar görüntüler, izleyicinin yerini çok az gösterir ve kan havuzu aktivitesi veya örtüşen kemik gibi faktörlerden kaynaklanan yanlış pozitifliklere yol açabilir.
• Yeni konsensüs önerileri, ATTR kardiyak amiloidoz tanısı için planar görüntüleme ve H/CL oranının tek başına yeterli olmadığını, miyokardiyal tutulumu belirlemek için SPECT görüntülemenin gerekli olduğunu vurgulamaktadır.

SPECT-CT Kantifikasyonunun Gelişimi:

• Modern SPECT-CT sistemleri ve üçüncü taraf rekonstrüksiyon yazılımları, Bq/ml cinsinden “SUV SPECT” değerleri sağlayarak miyokardiyal tutulumun SUV kantifikasyonuna izin verir. Ancak bu, operatörler için ek iş yükü (hasta ağırlığı, ek veri girişi) gerektirir.
• Alternatif olarak, görüntünün içinde oranlama yöntemleri (miyokardiyum/kan havuzu, miyokardiyum/kas veya kemik) kullanılabilir. Bu yöntemler “kantitatif” Bq/ml görüntüler gerektirmez ve herhangi bir SPECT-CT sisteminde kolayca yapılabilir.
• Segmentasyon Zorlukları: Miyokardiyal tutulum genellikle sol ventrikül boyunca dağılır ve bu, “sıcak nokta” görüntüleme değildir. Yüksek dereceli tutulum vakalarında eşik değeri kullanarak izleyicinin miyokarddan ayrılması nispeten kolay olsa da, düşük dereceli tutulumlarda bu zordur.
• “Tüm Kalp” SPECT-CT Kantifikasyonu:SUVmean’ın zayıf performans gösterdiği, ancak SUVmax’ın Perugini 2 ve 3 derecelerinde önemli ölçüde daha yüksek olduğu bulunmuştur.
• Miyokardiyum/Kan Havuzu Oranı (MBR) ve Miyokardiyum/Vertebral Kemik Oranı (MVR) gibi oranlar, SUVmax’tan daha iyi performans göstermiştir.
• Kan havuzu seviyeleri Perugini dereceleri arasında tutarlıdır.
• Kemik tutulumu Perugini derecesi arttıkça azalır, bu da oranın artmasına neden olur.
• “DPD yükü”, “kardiyak amiloid aktivitesi” ve “kardiyak pirofosfat hacmi” gibi diğer metrikler de değerlendirilmiştir.
• SUV Retention Index gibi kompozit oranlar, ATTR CA tespitinde yüksek hassasiyet ve özgüllük göstermiştir.
• Derin Öğrenme (Deep Learning) Kullanımı: Yapay zeka tabanlı derin öğrenme yöntemleri, düşük doz AC CT’ye dayanarak sol ventrikül ve kan havuzu konturları oluşturarak segmentasyonu otomatikleştirmede umut vaat etmektedir. Bu, miyokardiyal tutulumu izole etmede ve kantifikasyon metriklerini geliştirmede önemli bir adım olabilir.

7. Sonuç

Kalp amiloidozu, tanısal yöntemlerdeki gelişmeler ve yeni tedavi seçeneklerinin ortaya çıkmasıyla giderek daha fazla tanınan bir hastalıktır. Geleneksel planar görüntüleme yöntemleri tek başına yetersiz kalırken, SPECT-CT tabanlı kantifikasyon, hastalığın teşhisi ve tedavisinin izlenmesi için gelecek vaat etmektedir. Derin öğrenme yöntemleri, görüntü segmentasyonu ve kantifikasyon süreçlerini otomatikleştirmede ve daha robust sonuçlar elde etmede önemli bir rol oynayabilir. Şu anda standartlaştırılmış bir SPECT-CT kantifikasyon yöntemi olmasa da, hacimsel kantifikasyon ve oranlama yaklaşımları umut vericidir.

Dr. Öğr. Üyesi Fatih BATI

Reference: Caobelli F, Armstrong I. Cardiac amyloidosis: current clinical challenges and perspectives with novel therapies; Signal quantification in cardiac amyloid How far can we go? [Presentation slides]. European School of Multimodality Imaging and Therapy (ESMIT), European Association of Nuclear Medicine (EANM); 2023.

Nükleer Tıp Uzmanı tarafından yayınlandı

Nükleer Tıp Uzmanı tarafından yazılan tüm gönderileri görüntüle